Η περιοχή των Σερρών κατοικείται ήδη από την προϊστορική εποχή, ενώ πρώτοι γνωστοί κάτοικοί της ήταν οι Παίονες. Κατά την αρχαιότητα δύο είναι οι πιο σημαντικές πόλεις, η Αμφίπολη και η Σίρις.

Η Αμφίπολη ιδρύθηκε από τους Αθηναίου το 437 π.Χ. για να αποκτήσουν πρόσβαση στον τεράστιο φυσικό πλούτο της περιοχής, θα ακμάσει ιδιαίτερα κατά την εποχή των Μακεδόνων ενώ η σταδιακή της παρακμή θα αρχίσει μετά την κατάληψή της από τους Ρωμαίους.

Η Σίρις αναφέρεται για πρώτη φορά από τον Ηρόδοτο τον 5ο π.Χ. αιώνα, αλλά είναι βέβαιο ότι προϋπήρχε. Η πόλη αλλάζει ονόματα ανάλογα με τον εκάστοτε κατακτητή μέχρι να καταλήξει στο σημερινό Σέρρες και μετά την παρακμή της Αμφίπολης αποτέλεσε το αδιαμφισβήτητο κέντρο της περιοχής.

Κατά τη Βυζαντινή εποχή οι Σέρρες θα ακμάσουν, θα οχυρωθούν και θα αποκαλούνται από τους Βυζαντινούς «μέγα και θαυμαστό άστυ». Κατά τα χρόνια των Βυζαντινών η περιοχή των Σερρών θα δεχθεί πολλές επιδρομές, ώσπου τελικά το 1383 θα πέσει στα χέρια της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας. Εκεί θα παραμείνει μέχρι και τους Βαλκανικούς Πολέμους, όταν και θα την απελευθερώσει ο ελληνικός στρατός.

Κατά τη διάρκεια του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου, στην περιοχή θα δοθούν μερικές ιδιαίτερα σκληρές μάχες τόσο στο Οχυρό Ρούπελ όσο και στην υπόλοιπη οχυρωματική γραμμή της Ελλάδας, αν και τελικά η ηρωική αντίσταση των Ελλήνων θα υποκύψει απέναντι στα πολυάριθμα και εξαιρετικά εξοπλισμένα ναζιστικά στρατεύματα. Μάλιστα οι Γερμανοί στρατιωτικοί απέδωσαν τιμές στους υπερασπιστές των οχυρών αναγνωρίζοντας τη γενναιότητά τους.