Η περιοχή της Καρδίτσας κατοικούταν από τα προϊστορικά χρόνια, όμως τα ιστορικά στοιχεία που διαθέτουμε είναι σχετικά λίγα. Κατά την αρχαιότητα η περιοχή συμμετέχει στο Κοινό των Θεσσαλών και διαθέτει αρκετές πόλεις όπως η Ιθώμη που αναφέρεται από τον Όμηρο ως συμμετέχουσα στον Τρωικό πόλεμο αλλά και η Μητρόπολη, η οποία διέθετε και δικό της νόμισμα, δείγμα οικονομικής ισχύος.

Η περιοχή της Καρδίτσας, ακολουθώντας τη μοίρα της υπόλοιπης Ελλάδας θα καταληφθεί από Ρωμαίους και Βυζαντινούς μέχρι τον 15ο αιώνα όταν και θα την κυριεύσουν οι Τούρκοι. Αν και θα ξεσηκωθεί με την υπόλοιπη Ελλάδα το 1821, η Καρδίτσα δεν θα καταφέρει να αποκτήσει την ελευθερία της παρά το 1881 όταν και θα ενσωματωθεί στο ελληνικό κράτος.

Κατά τη διάρκεια του Εμφυλίου Πολέμου στην Καρδίτσα θα γίνει μια από τις σφοδρότερες μάχες μέσα σε πόλη, το Δεκέμβριο του 1948.

Από την περιοχή της Καρδίτσας κατάγονται μερικές από τις πιο ιστορικές προσωπικότητες της Ελλάδας, όπως ο αγωνιστής του ’21 Γεώργιος Καραϊσκάκης (Μαυρομμάτι) και ο στρατηγός και μετέπειτα πρωθυπουργός της Ελλάδας Νικόλαος Πλαστήρας (Μορφοβούνι).