Σύμφωνα με τα ευρήματα οι Λειψοί κατοικούνται ήδη από την αρχαιότητα. Η αρχαιολογική σκαπάνη έχει φέρει στο φώς κομμάτια από αγγεία που ανήκουν στη Μυκηναϊκή Περίοδο, ενώ έχει βρεθεί και τμήμα επιγραφής του 4ου αιώνα π.Χ. που παραπέμπει στους Ίωνες της Μιλήτου. Κάποιοι, στηριζόμενοι στο ομόηχο των ονομάτων Λειψοί και Καλυψώ ,επιχειρούν να ταυτίσουν το νησί με την κατοικία της μυθικής Καλυψούς που αναφέρεται από τον Όμηρο στην Οδύσσεια. Όμως δεν έχει βρεθεί κανένα στοιχείο που να στηρίζει αυτή την άποψη.

Το 1088 μ.Χ. με Χρυσόβουλο από τον βυζαντινό αυτοκράτορα Αλέξιο Α’ οι Λειψοί μαζί με την Πάτμο αλλά και τα γύρω μικρότερα νησάκια παραχωρούνται στον Όσιο Χριστόδουλο και την Ιερά Μονή Ιωάννου Θεολόγου. Το Χρυσόβουλο αυτό σώζεται μέχρι και σήμερα στην Πάτμο.

Από το 1522 οι Λειψοί ακολουθούν τη μοίρα των υπόλοιπων Δωδεκανήσων και βρίσκονται υπό Οθωμανική κυριαρχία. Όταν οι Οθωμανοί καταλαμβάνουν το 1669 την Κρήτη, αρκετοί Κρητικοί εγκαταλείπουν το νησί τους και κάποιοι από αυτούς φτάνουν ως τους Λειψούς και ιδρύουν τον οικισμό που υπάρχει μέχρι σήμερα.

Οι Λειψοί παρέμειναν υπό Οθωμανική κυριαρχία μέχρι το 1912, όταν μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα πέφτουν στα χέρια των Ιταλών. Από το 1948 αποτελούν οριστικά και αμετάκλητα τμήμα του Ελληνικού Κράτους.