Η Κάσος αναφέρεται από τον Όμηρο στην Ιλιάδα ότι συμμετέχει με πλοία στον Τρωικό Πόλεμο. Έχουν βρεθεί ίχνη από μυκηναϊκούς οικισμούς στο νότιο τμήμα του νησιού, οι οποίοι εγκαταλείφθηκαν προκειμένου οι κάτοικοι να μεταφερθούν στον πιο προστατευμένο και εύφορο βορά. Ο νέος οικισμός αναπτύχθηκε γύρω από το σημερινό Πόλι, όπως φανερώνουν τα αρχαιολογικά ευρήματα της περιοχής. Λίγα πράγματα είναι γνωστά για την ιστορία της Κάσου, όπως το ότι περνάει σε οθωμανικά χέρια μόλις το 1537. Κατά τη διάρκεια της Τουρκοκρατίας η Κάσος απολαμβάνει εμπορικά προνόμια και ακμάζει οικονομικά.

Λίγο πριν το ξέσπασμα της επανάστασης του 1821, η Κάσος αριθμεί περίπου 12 χιλιάδες κατοίκους και διαθέτει στόλο 100 πλοίων. Με αυτές τις δυνάμεις συμμετέχει ενεργά στον ξεσηκωμό και πετυχαίνει καθοριστικά χτυπήματα στον τουρκικό στόλο. Η δράση των Κασιωτών καθιστά το νησί στόχο. Έτσι τον Μάιο του 1824 ο τουρκοαιγυπτιακός στόλος επιτίθεται εναντίον της Κάσου, όμως οι κάτοικοι αντιστέκονται σθεναρά και κατορθώνουν να αποκρούσουν τον εχθρό, δυστυχώς όμως προσωρινά. Στις 7 Ιουνίου αρκετές χιλιάδες στρατιωτών αποβιβάζονται στο νησί, στην Αντιπέρατο, σε σημείο όπου τους υπέδειξε προδότης με καταγωγή από την Κάσο. Οι κάτοικοι αντιστέκονται και πέφτουν ηρωικά μαχόμενοι για να ακολουθήσει ανελέητη σφαγή. Εκτιμάται ότι περίπου 7 χιλιάδες έχασαν τη ζωή τους ή πουλήθηκαν σαν σκλάβοι στην Αίγυπτο. Για αρκετά χρόνια το νησί παρέμεινε έρημο, ενώ και όταν οι κάτοικοι άρχισαν σταδιακά να επιστρέφουν δεν ανέκτησε ποτέ την πληθυσμιακή και οικονομική του δύναμη.

Το 1911 η Κάσος περνάει σε ιταλικά χέρια για να ενωθεί οριστικά και αμετάκλητα με την Ελλάδα το 1948 μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα.