Ο νομός Αιτωλοακαρνανίας κατοικείται από την παλαιολιθική εποχή.

Η περιοχή θα γνωρίσει μεγάλη ακμή μετά το 314 π.Χ. όταν θα συσταθεί η Αιτωλική Συμπολιτεία, γνωστή και ως το «κοινό των Αιτωλών». Χάρη σε αυτό το συνασπισμό αρχίζουν να επικρατούν σε πολέμους με τις γειτονικές πόλεις κράτη και να τις κατακτούν.

Στη συνέχεια θα υπάρξουν συγκρούσεις τόσο με τους Μακεδόνες, όσο και με τους Ρωμαίους. Μετά τη ναυμαχία στο Άκτιο (31 π.Χ.), αρκετοί κάτοικοι θα υποχρεωθούν να μετοικήσουν στη Νικόπολη και η περιοχή γνωρίζει μια σχετική παρακμή.

Μετά το 1204 η ευρύτερη περιοχή προσαρτάται στο Δεσποτάτο της Ηπείρου, ενώ αργότερα θα περάσει σε τουρκικά χέρια εκτός από κάποιους θύλακες αντίστασης όπως η Ναύπακτος και η Βόνιτσα που διεκδικούνται για αρκετό διάστημα από τους Ενετούς.

Ο νομός Αιτωλοακαρνανίας όμως έμελε να γίνει γνωστός σε ολόκληρη την Ευρώπη εξαιτίας ενός πολέμου. Το 1826, ενώ μαίνεται η ελληνική επανάσταση εναντίον των Τούρκων, τα στρατεύματα του Ιμπραήμ πολιορκούν την πόλη του Μεσολογγίου. Μετά από πολιορκία που κράτησε σχεδόν ένα χρόνο, τα τρόφιμα και τα πυρομαχικά των υπερασπιστών της πόλης έχουν εξαντληθεί, όχι όμως και ο ηρωισμός τους. Έτσι αποφασίζουν να πραγματοποιήσουν μια ηρωική έξοδο απελπισίας που έμεινε στην ιστορία ως Έξοδος του Μεσολογγίου. Χιλιάδες σφαγιάστηκαν από τα τουρκοαιγυπτιακά στρατεύματα και μόνο 1500 διασώθηκαν τελικά. Η θυσία των υπερασπιστών της πόλης έγινε αμέσως γνωστή σε όλη την Ευρώπη, αποτέλεσε έμπνευση για τραγούδια, ποιήματα και θεατρικά έργα, αλλά το κυριότερο ήταν ότι ενεργοποίησε το φιλελληνικό κίνημα που υποστήριξε την επανάσταση. Ένα σημαντικό λιθαράκι στην απελευθέρωση της Ελλάδας μπήκε στο Μεσολόγγι, τον Απρίλιο του 1826.