Η περιοχή της Φθιώτιδας κατέχει σημαντική θέση στην ιστορία καθώς εδώ έγινε το 480 π.Χ. η περίφημη μάχη των Θερμοπυλών, μια από τις πιο καθοριστικές μάχες των Ελληνοπερσικών πολέμων. Στο στενό των Θερμοπυλών συγκρούστηκαν ο πολυάριθμος στρατός του Ξέρξη (οι σύγχρονοι ιστορικοί υπολογίζουν περίπου 300 χιλιάδες άντρες) συγκρούστηκε με τους σαφώς λιγότερους Έλληνες που αντιστάθηκαν σθεναρά προκαλώντας τεράστιες απώλειες στους Πέρσες. Όταν μετά από προδοσία του Εφιάλτη, ο περσικός στρατός κατόρθωσε να περικυκλώσει τους Έλληνες, ο Σπαρτιάτης βασιλιάς Λεωνίδας αρνήθηκε να παραδοθεί και έτσι οι 300 Σπαρτιάτες (και 700 Θεσπιείς) έπεσαν ηρωικά μαχόμενοι μέχρι τον τελευταίο. Η μάχη στις Θερμοπύλες αποτελεί μέχρι σήμερα υπόδειγμα ανδρείας και είναι γνωστή σε όλο τον πλανήτη.

Η περιοχή της Φθιώτιδας αναφέρεται από τον Όμηρο ως η πατρίδα του μυθικού ήρωα του Τρωικού Πολέμου Αχιλλέα. Τα ευρήματα μαρτυρούν ότι κατοικείται ήδη από τη νεολιθική εποχή, με πρώτους κάτοικους τους Δρύοπες. Ακολουθώντας τη μοίρα της υπόλοιπης Ελλάδας, Η Φθιώτιδα θα καταληφθεί διαδοχικά από Μακεδόνες, Ρωμαίους, Βυζαντινούς, Φράγκους και Τούρκους μέχρι την Ελληνική Επανάσταση του 1821, όταν θα απελευθερωθεί και θα αποτελέσει από την πρώτη στιγμή τμήμα του νεοσύστατου ελληνικού κράτους. Μάλιστα μέχρι το 1881 η Φθιώτιδα αποτελούσε και σύνορο της Ελλάδας με την Οθωμανική αυτοκρατορία.

Σημαντικά ιστορικά γεγονότα συνδεδεμένα με τη Φθιώτιδα είναι επίσης η Μάχη της Αλαμάνας, στην οποία βρήκε μαρτυρικό θάνατο ο Αθανάσιος Διάκος, και η ανατίναξη της Γέφυρας του Γοργοποτάμου κατά τον Β’ Παγκόσμιο Πόλεμο.